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【期刊名称】 《知识产权》
药品专利审查中的补充实验数据
【作者】 李彦涛
【作者单位】 同济大学上海国际知识产权学院{博士研究生}
【分类】 专利法
【中文关键词】 药品专利;补充实验数据;先申请制;创造性
【英文关键词】 drug patent; additional experimental data; first-to-file rule; creativity
【期刊年份】 2019年【期号】 9
【页码】 61
【摘要】

实验数据是药品专利药品创造性判断中的重要考量因素,申请日后补充实验数据与先申请制存在潜在的冲突。中国长期坚持较为严格的标准。本文对欧洲、美国和日本相关问题进行了比较研究,并梳理了中国历来的专利审查指南的规定和重要的专利审查和审判的具体案例。经过具体分析之后,建议对相关标准进行调整,以适应中国制药行业的发展。

【英文摘要】

The experimental data is an important factor for consideration in measuring the creativity of drug patents during the examination procedure. The additional data system may conflict to the first-to-file rule. The paper carries out comparative studies of the relevant systems and cases in Europe, US and Japan, and sorts out stipulations of Chinese patent examination guidelines as well as the cases in relation to patent examination and judicial trials. Based on careful analysis, the paper suggests modifying relevant standard to accommodate the development of Chinese drug industry.

【全文】法宝引证码CLI.A.1277327    
  
  

一、引言

自2017年1月美国总统特朗普上任以来,中美经贸摩擦不断,尤其是2018年3月23日美国对华301调查报告公布并推出针对中国的限制措施,被认为“中美贸易战”已正式开始,或者至少已经表明特朗普对华贸易战已经拉开了序幕。

在这次中美贸易战中,知识产权成为美方指责中国侵害美国利益的重要议题。除大家所熟知的对于所谓“窃取”美国技术与知识产权外,罕见地对中国药品专利的授权标准提出了指责。在美国贸易代表办公室(USTR)2018年4月27日发布的针对外国知识产权保护情况的年度报告《2018年特别301报告》[1]中指出,我国《专利审查指南》修正案于2017年4月1日生效,涉及支持药品专利申请而提交的补充材料和其他事项的处理,……实际上我国专利审查员并未将《专利审查指南》应用于所有与补充材料密切相关的审查问题,因此往往导致申请被驳回,即便其他国家或地区的专利授权机构通常会授予对应的专利。……为了更好地促进创新,并使中国与其他主要专利国家保持一致,该指南还需要进一步的解释。

该报告所指涉的关于补充材料问题,虽然仅是一个非常具体的专利审查的业务问题,但却是中美两国多年来一直在交涉的重要议题。早在2013年的第五轮中美战略与经济对话中,在习近平主席和时任美国总统奥巴马就加强在能源和气候变化、创新和食品药品安全方面的合作进行的磋商,并达成了建设中美新型大国关系的共识的框架。在2013年12月5日发布的《关于加强中美经济关系的联合情况说明》中,第二部分是保护创新和促进安全的食品、药品贸易,文本明确记载:“中方确认,中方的《专利审查指南》允许专利申请人在提交专利申请后提交额外的数据,《专利审查指南》适用《中华人民共和国立法法》第84条[2],确保药品发明获得专利保护。中方确认,上述解读在实际操作中已实施。”

2015年6月23日,中国国家知识产权局副局长何志敏在访问美国专利商标局时,仍就这一问题进行了交流。2017年,中国国家知识产权局经深入研究,对《专利审查指南》进行了修改,将“申请日之后补交的实施例和实验数据不予考虑”修改为“对于申请日之后补交的实验数据,审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。但是,显然美国对于中国的这一适应性修改并不满意,因而成为中美贸易战中交火的议题之一。

在本文中,“补充材料”“额外的数据”和“补充实验数据”等具有相同的含义,不作区分。那么,在专利的审查中,申请日后补充提交的实验数据到底在专利的审查中扮演什么角色,何以这一非常具体的技术和业务问题频频在两国高层磋商中亮相,这是一个迫切需要研究也非常值得研究的问题。

在专利的审查程序中,专利申请人为证明技术方案已经充分公开或争辩创造性或澄清某些技术事实,需要在答复意见中提供某些证明效果数据的材料,这些材料的提供时间显然已经晚于申请日。一般来讲,专利申请日后提交补充效果数据的典型原因包括以下内容。

专利申请被认为缺少实验数据证明其技术方案能够成立,申请人需要提供相关内容予以证明。专利申请的申请人所认识的现有技术状况与审查员的认识不同(因而往往认定的最接近现有技术也不同),申请人根据其理解的现有技术所撰写的技术方案及效果无法或不容易与对比文件进行有效地对比。针对同一种技术效果,申请人在专利申请文件中选用的指标不同于对比文件,无法直接比较。或申请人在原申请中记载本申请是对已知解决方案的进一步选择,需要证明其比该已知解决方案的技术效果更有优势。

专利申请日后提交额外效果数据的典型情形是药品专利,实际上美国在贸易战中所指主要就是因药品专利而引起的。

二、药品专利的特点和申请日后补充实验数据的作用

从技术上讲,药品发明与普通发明的创造性判断具有很大的不同。例如机械和电子类发明,其技术效果一般可以通过技术方案本身即可获知,并不必要以实验证据来证明其效果。例如增加或减少一个零部件或器件,其对整个技术方案的影响可以根据该零部件或器件的功能较为准确地推断。而药品发明则大为不同,药品的技术效果往往难以从药品的分子结构进行预测,必须借助于实验结果加以证实。有时候结构差异较大的物质,其药效并无太大差别,有时候结构差异极小的物质,疗效却会有较大差异。比如分子结构相同的对映体,左旋异构体和右旋异构体疗效会有很大不同。极端的例子如二十世纪六十年代的“反应停”事件,该药品(沙利度胺,halidomide, N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺,俗称“反应停”)的R构型具有对妊娠期妇女的镇静止吐作用,但与其分子结构完全相同仅一个手性原子构型不同的S构型则具有强烈的致畸作用,导致数千例肢体短小的“海豹胎婴儿”出生。[3]尽管科技的发展,药物设计的理论和实践都有很大进步,依然不能像利用物理定律计算天体轨道一样精确地计算出药品疗效,还有赖于根据经验摸索筛选,再通过实验验证[4],甚至很多毒副作用需要在临床使用很多年之后才能发现。因此,证明技术效果的实验数据在药品专利的创造性的判断中具有至关重要的地位。

另外,衡量药效的指标非常丰富,从新的适应症到针对适应症提供更有优势的治疗效果均可视为可以接受的技术效果,例如更高的活性、更低的毒性、更合理的控释速度、更方便的给药途径等。世界上主流的观点认为药品的储存稳定性、易加工性等特点也应视为药品专利应予考虑和接受的技术效果。解决任何指标上的问题都可以构成专利所要求的技术问题,其进步都可以构成药品创造性的理由,这就使得药品专利可以因各种原因建立其专利性。例如,某种药品可以在活性上胜过现有技术从而具备创造性,也可以在活性上虽无明显进步,但在储存稳定性上更胜一筹而具备创造性。

由于上述特点,药品专利的实验数据呈现出了与其他技术领域不同的特点。

药品专利的实验数据可以在说明书中直接记载,以证明该药品能够得到且具有所述的药效,也可能在申请日后根据审查意见的要求或申请人的意愿补充提供。但是,专利申请日是专利制度中极为重要的概念,在采用专利先申请制的国家或地区,如果两个以上的申请人分别就同样的发明创造申请专利的,专利权授予最先申请的人。专利先申请制是包括中国、日本、欧洲等重要经济体在内的全球主流的专利制度,美国在2011年也放弃了其自美国专利法实施以来长期坚持的先发明制[5],转而采用先申请制。作为先申请制这一制度的题中应有之义,专利申请日提交的专利申请的技术方案应当是完整的,否则提交不完整技术方案者将可能抢先获得较早申请日,根据先申请制的原则,从而不当地取得专利权。因此,专利申请日后提供的任何实验数据都应当接受先申请制的约束,不得通过事后补交数据变相突破先申请制。世界各国专利制度均有相关规定来规制这一情况发生。

三、关于申请日后补充效果数据的比较研究

(一)美国

《美国专利法》第112条第1款规定,说明书必须“使所属领域或者最相关领域的技术人员能够制造和使用”。法院把能够实现的要求理解为专利权人必须公开足够信息,使本领域技术人员在没有过度实验的情况下实现所述发明,并提出了八点考虑因素,即Wands因素[6]。虽然Wands因素中包含了对技术的可预知性的考虑,但并未将说明书记载以及专利申请日后提交实验数据作为一项重要的考虑因素,也甚少以说明书中对药品的效果描述不足驳回专利申请,它更接近于我国专利法中权利要求应当得到说明书的支持以及专利审查指南中说明书满足能够实现的第(一)项至第(四)项考虑因素。

《美国专利商标局审查指南》第2100章第2124节规定,在某些特定情况下,实际的参考文献不需要早于申请日。在某些特定情况下,引用用于证明普遍的事实的文献不必在申请日前能够作为现有技术获得。所述事实包括某种材料的特征或性质或科学常识。在某些特殊的案例中,在后的出版物可被用作事实性的证据,包括:出版物中公开的事实证明“在申请日时可能需要过度实验”,或权利要求中缺少的参数是或不是必要的,或说明书中的描述是不准确的,或发明是无效的或缺乏实用性,或权利要求不清楚,或现有技术产品的性质是已知的。然而,不允许使用在后的事实性文献来判断申请是否是可实施的或申请是否按照《美国专利法》第112条第1款的要求来撰写。由于公开晚于要求保护的发明而不能作为现有技术的文献,可以用于证明在做出发明时在可专利性方面本领域技术人员的水平。北大法宝

美国专利法对于说明书的书面描述的检验标准,其要求确定附加材料是否在原始申请中公开,确保发明人不能通过把后来的技术改进加入到在先提交的申请中而不适当地扩大其专利范围。这一标准的功能接近于我国《专利法》第33条的规定,因而也具有限制申请日后滥用修改权利范围的功能,但是实务中仅限于限制补充技术方案本身,而非拒绝提供用于证明效果的实验数据。

对于申请日后补充实验数据,美国还有宣誓书制度予以规制。根据《美国专利、商标和版权实施细则》(37 CFR)1.132,申请人可以提交宣誓书或声明以对审查员驳回的理由进行辩驳。当任何专利申请或者复审中的专利的权利要求基于下述原因被驳回时,使用宣誓书或声明对所引用的已有技术或所提出的异议进行辩驳可能会被接受。所述的已有技术包括在国内专利中进行实质性地展示或描述的发明;外国专利或出版物;专利局审查员个人所知的事实;发明运作的模式或能力属于一项已有技术(例如,用宣誓书或声明证明具备预料不到的技术效果);发明不能实施或缺少实用性;发明无意义或者损害公众健康或违反社会道德。宣誓书或声明本身必须作为证据考虑。提供宣誓书或声明的重要程度取决于宣誓书或声明中支持可实施结论的事实证据的数量。美国接受申请人提交任何证据来证明发明的可实施性。对于化学和生物技术申请,可以提交用于获得美国食品药品管理局(以下简称FDA)临床试验批准的证据。但是,FDA判断是否批准临床试验的标准不同于美国专利商标局(以下简称USPTO)判断说明书是否可实施的标准。一旦提交了证据,必须将其与所有其他证据一起共同考量,依据可实施性的标准来判断发明是否可实施。宣誓书或声明中关于预料不到的性质的数据必须满足某些要求:首先,宣誓书或声明中所提出的数据必须与专利申请权利要求范围相称。此外,在做对比试验时,所进行的已有技术的代表性试样必须同已有技术所公开的内容实质上相同,如果有偏差,必须说明造成这种偏差的原因。最后,宣誓书或声明中所提到预料不到的性能改进,必须同原专利说明书中已披露的某些发明内容相关。一般地说,提出一种假想或者理论去试图解释达到所改进的结果的机制是不可取的。假想和理论不是事实,因此不应被包括在宣誓书或声明中。

对于申请日后形成的证明技术效果的实验数据,在Knoll v. Teva案[7]中,美国联邦巡回上诉法院认为,并无法律规定,在专利申请提出之前发明的属性或效果应完全知晓,或者专利申请中应包含发明研究的所有内容,为应对诉讼而在专利授权之后得到的证明预料不到的结果的证据不能排除在考虑之外,因为专利申请的时候并不总是对发明有全方位的发现。如果预料不到的技术效果可以从专利文件公开的方法隐含得出,或者与预期用途具有紧密的联系时,申请日后提交的实验中的证据应当考虑。

(二)欧洲

《欧洲专利公约》第123(2)条规定,不可以将原始申请文件中未涉及的保护主题引入到专利申请文件中(类似于我国《专利法》第33条)。根据这个规定的要求,专利申请主张新的技术效果不可以加入原申请文件中。但《欧洲专利局(EPO)审查指南(2013)》H部分第V章第2.2节“引入其他实施例和新的效果”中规定了:“在某些情况下,尽管不允许加入到申请中,后提交的实施例或新效果可以作为审查员考虑的证据,用以支持要求保护的发明的专利性。”例如,在原申请中给出了相应信息的基础上,新增加的实施例可以作为证据证明发明在要求的范围内能容易地被应用(参见F部分第IV章第6.3节)。同样地,只要新效果在原申请中隐含公开或者至少与原申请中公开的一个效果相关,就可以作为证据证明发明的创造性(参见G部分第VII章第10节)。

此外,欧洲专利局的案例法[8]对上述规定作出了具体的解释:如果已经从专利申请公开的内容中看出在后提交的证据是可信的,并且确实解决了声称要解决的技术问题,那么,在后提交的证据可以被考虑,用以支持要求保护的主题解决了其所要解决的技术问题。换言之,在后提交的证据不可以作为确定申请确实解决了声称要解决的技术问题的唯一根据,优先权日之前的公知常识可以用来解释专利或专利申请中给出的教导,而在后提交的证据只能用来证明这种教导来自于该申请。

欧洲专利局案例法[9]还对对比试验作出如下规定:根据现有的判例,一个具有预料不到的技术效果的对比试验可以作为专利申请具有创造性的证据。如果选择基于改进效果的对比试验来证明创造性,与最接近的现有技术进行比较的本质必须是本申请所声称的优点或效果确实是由区别技术特征带来的。但是,在确定发明所要解决的技术问题时,得不到说明书支持的优点或效果不被认可。

欧洲专利局明确区分了两种情况,即不允许通过修改引入原申请文件中不存在的保护主题,即《欧洲专利公约》(EPC)第123(2)条所述情形,但允许提供新的技术效果作为证明创造性的证据。[10]专利申诉委员会区分了技术内容的公开不充分与补充实验数据,认为原始申请公开的技术信息对于判断是否公开充分至关重要,技术内容实质不充分的缺陷不能通过申请日后提交实验证据予以克服,但可以接受在后提交的实验数据作为支持申请公开充分的证据。[11]

根据欧洲专利局的案例法,可以归纳出其对申请日后提交的补充效果数据的主要考虑因素包括如下。

请求的用于支持创造性的新的技术效果必须是要么在提交的申请中隐含的、要么申请文件中指出了相关的技术效果。例如专利申请涉及一种药物组合物,其具有一种特殊的活性。在初步证据表明不具备创造性时,申请人提交新证据证明要求保护的组合物显示低毒性方面的预料不到的优势。此案中应允许重新阐述涉及毒性的技术问题,由于药物活性和毒性是相关的,本领域技术人员通常会结合两点考虑。

申请日后提交的补充效果数据不能够与发明目的相矛盾。例如,一个化合物具有作为除草剂的效果,不能在后将其描述为可用于疾病的治疗。

所述技术效果在原始申请中隐含或至少与原申请中记载的技术问题相关时才被考虑。专利申诉委员会采取了“合理性考查”标准用于判定在后提交的比较试验等证据是否充分证明了创造性。

在T1329/04判例中,专利申诉委员会认为:在先申请制下,是申请日而非发明实施的日期决定专利权是否应赋予申请人。这要求专利申请的公开内容至少“可信地”解决了其声称的技术问题。因此即使在后补交的证据在适当条件下应当被考虑,它也不是确定申请是否真正解决了其声称的技术问题的唯一基础。这一判断标准也被后续很多判例所认同和沿用。

在T433/05判例中,专利申诉委员会认为关于治疗应用的公开充分问题,申请日提供临床试验结果并非必要,但是专利或专利申请必须提供信息表明请求保护的化合物对疾病中涉及的代谢机制能产生直接效果。只要专利申请中可以获得上述证据,在后提交的证据可以考虑用于支持专利申请的充分公开。

在T440/91判例中,专利申请中指出的技术问题是制备一种化合物的盐,该化合物具有治疗用途(黏液溶解的且可用于扑热息痛中毒的解毒剂),相对于先前使用的包含该活性化合物的剂型,该盐增加了该化合物的水溶性。为证明创造性,申请人向专利申诉委员会提供了两种关于已知剂型的新的效果,即改善的黏液溶解效果和降低的支气管痉挛的副作用。专利申诉委员会在评价创造性时考虑了这些效果并且表示这些新的效果与原始专利申请文件所述的提高的水溶性相关。本领域技术人员会对其进行考虑,因此在创造性评价时也是允许的。该新的效果没有改变发明的技术问题。

在T1062/93判例中,原始申请文件中提及高血压的治疗。在专利申诉委员会上诉期间,专利权人提交了该药物的新的可用于治疗肾疾病的医药用途。申请人质疑在确定技术问题中不应当考虑额外的肾脏效应,因为该效果不能从原始申请中得出。但专利申诉委员会认为,肾血管阻力增加是高血压的常见原因之一,本身甚至由于肾素释放过多和血管紧张素II的激活而导致。从长远来看,肾功能受损甚至可能是高血压病的结果。因此,对于本领域在原始申请中描述的抗高血压作用与可能改善一些肾功能参数之间存在密切的技术关系。因此,专利申诉委员会认定了肾血管与高血压在技术上的关联,从而接受了这一效果作为创造性争辩的理由。

(三)日本

《日本专利审查指南》规定对说明书不满足实施要件或不具备创造性的审查意见,申请人可以通过提交书面意见书或实验数据来证明或澄清。如果原始申请说明书中记载的信息不清楚、不充分以至于本领域技术人员基于申请时的技术常识无法实施时,专利申请日后提交的实验数据仍不能是反驳拒绝的理由。

当原说明书中记载的内容不满足实施要件时,补充的实验数据不能作为判断的依据。而如果提交的实验数据是对基于原始说明书记载的内容可以预期的技术效果的支持和确认,则相关实验数据应被采纳。

在遮光剂组合物的复审案[12]中,法院认为是否考虑专利申请日后提交的用于证明发明效果的补充实验数据,应基于申请人与第三方的公平角度出发,对原说明书中没有记载的发明效果,如果能够从说明书公开的内容中认识到或可以推导得出,则可以接受。

(四)小结

从美国、欧洲和日本的相关规定和司法实践可以看出,对申请日后提交的效果数据进行规制是普遍的做法。一般涉及如下几个方面的规则:不允许申请日后补充的效果数据补充进说明书中,即不允许通过申请日后补充的数据增加和改变申请日记载的技术方案;申请日后提供的补充数据与申请文件中的技术的相关性是考虑的重要因素。所不同的是,对于相关性的理解和掌握的尺度并不相同。形成了三种模式,在美国的Knoll v. Teva案中,授权之后所获知的预料不到的效果的相关证据都可以考虑,其尺度最为宽松;欧洲则以技术问题为考量,凡不改变技术问题的实验数据均认为是相关的;而在日本,则更多关注补充数据与说明书记载的关系。

四、中国相关规定的沿革和审判实践

在1993年的专利审查指南中,其第二部分第十章的第4.1节化学产品发明的公开中规定,“用途和效果可允许在申请日之后补充的条件是必须符合《专利法》第33条的规定。具体地说,它必须是那些在原始说明书中已经有含蓄地提示,从而使所属领域的普通技术人员能直接推论出来的用途或效果;或者是那些能直接从现有技术中推论出的用途或效果。”

这一规定的文本带有明显的翻译色彩,实际上它确实来自于欧洲专利局的审查指南的相关规定。它强调了申请日后提交的补充实验数据能够被接受的依据来自于说明书或现有技术。即要么来自于说明书中至少是“含蓄”的提示,要么来自于现有技术的推论。补充实验数据的内容限于对说明书内容的澄清,而不可以是所属技术领域的技术人员不能直接从原始申请中导出的有益的效果。

但是2001年专利审查指南则直接删除了1993年专利审查指南的相关规定,似乎对于申请日后补充的实验数据的处理方式处于空白状态。但事实并非如此,在专利审查指南的第二部分第二章的第2.1.3节对于何为“能够实现”进行了修改,作了详细的规定,还具体列举了五种因缺乏技术手段而被认为无法实现的情形[13],其中第(五)项的规定是“说明书给出了具体的技术方案,但未给出实验证据,而该方案又必须依赖实验结果加以证实才能成立”。

该项规定涉及实验数据问题。根据该项的规定,即使技术方案已经记载得较为具体,本领域技术人员能够按照其方法再现其技术方案,如果该方案是否成立依赖实验的证明(药品专利即是典型情况),那么用于证明方案成立的实验证据就像技术方案本身一样,成为说明书必须记载的内容,而非可有可无或者可以事后再补的材料。

同时,在实务中1993年专利审查指南的某些影响依然存在,主要是《专利法》第33条对申请日后补充实验数据的限制。对于是否接收申请日后补充的实验数据,随着对第33条掌握尺度的日趋变紧而更加严格。

直到2006年专利审查指南中明确规定“申请日之后补交的实施例和实验数据不予考虑”,对于申请日后补充实验数据的限制达到了最严格的程度。2010年专利审查指南未对此作任何修改,延续了这一规定。

关于“不予考虑”的含义,在2017年专利审查指南的修改说明中作出了澄清性的解释,“其中‘不予考虑’的措辞有时会被误解为审查员可以直接忽略或不予审查后补交的实验数据,这与上述规定的本意不符,也不符合审查的实际情况。”这表明2006年专利审查指南的规定的本意并非一律拒绝接收任何申请日后提交的实验数据,事实上不论是争辩说明书公开充分还是创造性,只要是补强性的证据是予以接受的。例如涉及4-氨基二本胺类的方法的99807892.1号专利的无效宣告案[14],该案显然是在2006年专利审查指南有效时作出的审查决定,无效宣告请求人和专利权人双方均提交了实验证据,复审委员会均接受并在审理中考虑,并依据双方的补充数据作出了决定。来自北大法宝

在我国国内,包括国家知识产权局和专利代理行业内,对于申请日后提交的实验数据如何认定也存在很多不同的认识,典型的论点认为应当区分用于答复《专利法》第26条第3款关于说明书公开充分的实验数据与答复《专利法》第22条第3款关于创造性的实验数据[15],因为相关规定是记载在关于化学发明充分公开的章节。

另外,司法界也对此有不同的认识。武田药品工业株式会社与国家知识产权局专利复审委员会、四川海思科制药有限公司、重庆医药工业研究院有限责任公司发明专利权行政纠纷的涉及“用于治疗糖尿病的药物组合物”案[16]中指出,武田药品工业株式会社提供的反证7欲证明吡格列酮与格列美脲的联合用药方案相对于单独用药方案以及其他联合用药方案均取得了意料不到的降血糖效果。但是,本专利说明书仅通过吡格列酮与伏格列波糖联用以及吡格列酮与优降糖联用的实验结果,证明胰岛素敏感性增强剂与胰岛素分泌增强剂联用相对于其中一类药物单独用药有更好的降血糖效果,提交实验数据所要证明的技术效果是原始申请文件中未记载也未证实的,对于武田药品工业株式会社关于其在申

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