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【期刊名称】 《中国司法鉴定》
新精神活性物质哌异丙基酯的识别与检验
【英文标题】 The Identification of a New Psychoactive Substance Isopropylphenidate
【作者】 钱振华赵彦彪贾薇刘翠梅
【作者单位】 公安部物证鉴定中心公安部物证鉴定中心公安部禁毒情报技术中心公安部禁毒情报技术中心
【分类】 司法鉴定学
【中文关键词】 新精神活性物质;哌异丙基酯;超高效液相色谱-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS);气相色谱质谱联用(GC-MS);核磁共振(NMR)
【英文关键词】 new psychoactive substance; isopropylphenidate; UPLC-Q-TOF MS; GC-MS; NMR
【文章编码】 1671-2072-(2019)05-0015-06
【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1671-2072.2019.05.003
【期刊年份】 2019年【期号】 5
【页码】 15
【摘要】

目的基于超高效液相色谱-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS)法、气相色谱质谱联用(GC-MS)法和核磁共振(NMR)法识别未知的新精神活性物质。方法未知样品分别用合适的溶剂溶解,运用UPLC-Q-TOF MS、 GC-MS和NMR分析检测。结果综合UPLC-Q-TOF MS、GC-MS和NMR的分析结果,最终确认该物质为哌醋甲酯、哌乙酯的类似物-哌异丙基酯,并对其在电喷雾正离子(ESI+)-碰撞诱导解离(CID)和电子轰击源(EI)模式下的碎裂机理进行了详细阐述。结论新精神活性物质层出不穷,该方法可为同类样品的推断、鉴定提供较好的依据。

【英文摘要】

Objective To identify a new psychoactive substance by the comprehensive analysis of ultraperformance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight-mass spectrometry (UPLC-Q-TOF MS), gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) and nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy. Method The unknown sample was dissolved with proper solvent, then analyzed by the three analytical techniques. Result The unknown substance was identified as a new psychoactive substance, an analogue of methylphenidate and ethylphenidate, isopropylphenidate. Moreover, the MS fragmentations of is opropylphenidate produced in the electrospray ionization (ESI) collision-induced dissociation (CID) mode and the electron ionization (EI) mode were studied respectively. Conclusion Under the situation that new psychoactive substances keep emerging, the current study provides a solution to the identification of new methylphenidate analogues.

【全文】法宝引证码CLI.A.1277387    
  
  

哌醋甲酯(methylphenidate, MPH),又名利他林,是一种较缓和的大脑皮质兴奋剂,通过促进多巴胺和去甲肾上腺素的释放,并抑制其重回收,提高中枢神经系统的觉醒水平,而达到兴奋精神、消除抑制与忧郁、解除疲劳的作用。哌醋甲酯作用略强于咖啡因,但较苯丙胺弱,较大剂量时可引起普遍的中枢兴奋,甚至可引起惊厥。哌醋甲酯可对抗抑郁症,同时也能用于治疗小儿多动症,但长期使用会产生依赖性,在毒品滥用市场,常作为兴奋剂使用,我国将哌醋甲酯列为第一类精神药品进行管制。

2009年,新精神活性物质开始兴起,各种对管制毒品进行化学结构修饰得到的毒品类似物层出不穷,在全球迅速泛滥,且愈演愈烈,危害严重。哌醋甲酯的类似物也大量涌现,如哌乙酯、3,4-二氯哌甲酯等。哌乙酯(ethylphenidate, EPH),用乙基酯取代了哌醋甲酯中的甲基酯,最早曾被认为是哌醋甲酯和酒精(乙醇)同时滥用后酯交换反应的产物{1-4}。但2010年以后,哌乙酯作为一种精神兴奋剂被滥用,并致人死亡{5}。美国缉毒署曾对哌乙酯的分析数据进行了报道{6},PATRICK等{7}对哌乙酯的合成方法和药理作用进行了研究,NEGREIRA等{8}对哌乙酯的代谢过程进行了探讨。2012年起,瑞典、英国、德国、奥地利、加拿大等多个国家陆续对哌乙酯进行管制{9-13},我国也于2015年10月对哌乙酯进行了列管{14}。

本文首次报道了中国出现的新精神活性物质哌异丙基酯,分别使用超高效液相色谱-串联四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF MS)法、气相色谱质谱联用(GC-MS)法和核磁共振(NMR)法分析该物质,最终确认其结构,同时推测了其分子碎裂机理。 MARKOWITZ等{15}曾经将哌异丙基酯作为治疗药物,对比研究过其和哌醋甲酯、哌乙酯的药理作用,但目前国内外对其化学性质尚无报道。

(图略)

图1哌醋甲酯、哌乙酯和哌异丙基酯的化学结构式

1材料与方法

1.1仪器与试剂

QP-2010 Ultra气相色谱质谱联用仪(日本岛津公司);ACQUITY UPLC I-Class超高效液相色谱仪(美国Waters公司);Q-TOF MS 5600高分辨四极杆-飞行时间质谱仪(美国AB Sciex公司);AvanceIII 400 MHz核磁共振波谱仪(德国Bruker公司)。

菊花碎了一地

甲醇(色谱纯,Merck公司),乙腈(色谱纯,Merck公司),甲酸(色谱纯,Sigma-Aldrich公司),纯水由Millipore纯水仪制备,氘代甲醇(CD3OD, 99.8%, Cambridge Isotope Laboratories公司)。哌乙酯对照品(国家毒品实验室,经核磁共振波谱仪确认结构且纯度大于98%)。

1.2 GC-MS分析条件

色谱柱:Aglient DB-5MS石英毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)。柱温140℃,保持3 min,以20℃/min升至300℃,保持3 min;载气为He,流速1 mL/min;分流进样,进样量1μL,分流比40∶1,溶剂延迟2 min;进样口温度280℃。 EI电离模式,能量70eV,离子源温度230℃,GC-MS接口温度250℃,扫描范围m/z 35~500。

1.3 UPLC-Q-TOF MS分析条件

液相部分:色谱柱:Waters ACQUITY UPLC CSHC18(1.7μm, 100mm×2.1mm),柱温40℃。 A相为0.1%甲酸水溶液,B相为乙腈;梯度洗脱程序:0~1.5min(2%B),1.5~6.5min(2%~90%B),6.5~9.4min (90%B),9.4~9.5 min (90%~2% B),9.5~12 min(2% B);流速0.4 mL/min,进样量1μL。

质谱部分:DuoSpray离子源,ESI+模式,离子源温度600℃,喷雾电压5500 V,雾化器50 Psi,辅助加热气50 Psi,气帘气30 Psi。TOF全扫描模式,去簇电压80 V,碰撞能量5 V,扫描范围m/z 100~1000;二级碰撞诱导解离(CID)模式,碰撞能量35±15 V,扫描范围m/z 50~1000。

1.4 NMR分析条件

以氘代甲醇锁场,测试温度300K,采集时间10s,延迟时间50s,扫描次数16次,内标为T

  ······

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【注释】                                                                                                     
【参考文献】

{1} BOURLAND J A, MARTIN D K, MAYERSOHN M. Carboxylesterase -mediated Transesterification of Meperidine (Demerol) and Methylphenidate (Ritalin) in the Presence of [2H6] Ethanol: Preliminary in Vitro Findings Using a Rat Liver Preparation[J]. J. Pharm. Sci.1997,86(12):14941496.

{2} MARKOWITZ J S, LOGAN B K, DIAMOND F, et al. Detection of the Novel Metabolite Ethyl phenidate after Methylphenidate Overdose with Alcohol Coingestion[J]. J. Clin. Psychopharm.1999,19(4):362-366.

{3} MARKOWITZ J S, DEVANE C L, BOULTON D W, et al. Ethylphenidate Formation in Human Subjects after the Administration of a Sngle Dose of Methylphenidate and Ethanol[J]. Drug Metab. Dispos.2000,28(6):620-624.

{4} WILLIARD R L, MIDDAUGHh L D, ZHU HJ, et al. Methylphenidate and its Ethanol Transesterification Metabolite Ethylphenidate: Brain Disposition, Monoamine Transporters and Motor Activity[J]. Behav. Pharmacol.2007,18(1):39-51.

{5} KRUEGER J, SACHS H, MUSSHOFF F, et al. First Detection of Ethylphenidate in Human Fatalities after Ethylphenidate Intake[J]. Forensic Sci. Int.2014,243:126-129.

{6} JOHN F C, PATRICK A H. Ethylphenidate: An Analytical Profile[J]. DEA-Microgram Journal, 2011,8(2):58-61.

{7} PATRICK K S, WILLARD R L, VANWERT A L, et al. Synthesis and Pharmacology of Ethylphenidate Enantiomers: The Human Transesterification Metabolite of Methylphenidate and Ethanol[J]. J. Med. Chem.2005,48(8):2876-2881.

{8} NEGREIRA N, ERRATICO C, NUIJS ALNV, et al . Identification of in Vitro Metabolites of Ethylphenidate by Liquid Chromatography Coupled to Quadrupole Time-offlight Massspectrometry[J]. J. Pham. Bio. Analysis.2016,117:474-484.

{9} The Advisory Council on the Misuse of Drugs. Misuse of Drugs Act 1971(Temporary Class Drug) Order 2015(S. I.2015/1027)[EB/OL].(2015-04-8)[2017-09-5]. https://www.gov.uk/government/publications/circular -0152015 temporary-control-of-5-methylphenidate-based-nps/circular-0152015-temporary-control-of-5-methylphenidatebased-nps.

{10} The Minister of Health. Order Amending Schedule III to the Controlled Drugs and Substances Act (Methylphenidate)[EB/OL].(2017-03-24)[2017-09-5]. http://gazette.gc.ca/rp-pr/p2/2017/2017-04-05/html/sor-dors44-eng.html.

{11} Bundesministerium der Justiz und für. Gesetz über den Verkehr mit Bet?ubungsmitteln (Bet?ubungsmittelgesetz BtMG)[EB/OL].(1981-07-28)[2017-09-5]. http://www.gesetze-im-internet.de/btmg_1981/BJNR106810981.html.

{12} Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse. Bekendtg?relse om?ndring af bekendtg?relse om euforiserende stoffer [EB/OL].(2013-01-30)[2017-09-5]. https://www.retsinformation.dk/Forms/R0710.aspx?id=145195.

{13} Ministerstwo Sprawiedliwoci. Ustawa z dnia 24 kwietnia 2015 r.o zmianie ustawy o przeciwdziaIaniu narkomanii oraz niektórych innych ustaw [EB/OL].(2015-06-24)[2017-09-5]. http://prawo.sejm.gov.pl/isap.nsf/DocDetails.xsp?id=WDU20150000875.

{14}关于印发《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》的通知[S].2015.

{15} MARKOWITZ J S, ZHU HJ, PATRICK K S. Isopropylphenidate: An Ester Homolog of Methylphenidate with Sustained and Selective Dopaminergic Activity and Reduced Drug Interaction Liability[J]. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology.2013,22(10):648-654.

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